Двете нервни системи, които еволюцията заши с конци в един човешки мозък

В клиниката за невродегенеративни заболявания има една особено жестока закономерност, която отдавна смущава патолозите. При напреднала амиотрофична латерална склероза пациентът губи последователно контрол върху крайниците, гълтането, лицевата мимика и речта, но движенията на очите често остават непокътнати до самия край. Очните ябълки продължават да следват буквите върху специалния екран, докато невроните, отговорни за фаринкса и езика, вече са напълно унищожени. Всички тези клетки обитават съвсем малко физическо пространство — мозъчния ствол, разположен в основата на черепа, точно където главният мозък преминава в гръбначния. На това анатомично струпване, от което излизат десет от дванадесетте чифта черепномозъчни нерви, се крепи цялата вегетативна логистика на организма: дишане, сърдечен ритъм, преглъщане. Анатомите от XIX век са наричали тази зона bulbus, откъдето и до днес пораженията там се водят булбарни разстройства.

Логиката на класическата медицина изисква тези клетки да бъдат изолирани, отгледани и подложени на химически стрес в лаборатория, за да се разбере защо едни умират, а други оцеляват. В жив човек биопсия от мозъчния ствол е физически невъзможна — подобна процедура е равносилна на незабавна смърт. Затова десетилетия наред надеждата се крепеше върху индуцираните pluripotentни стволови клетки. Схемата на Шиня Яманака от 2006 година, донесла му Нобелова награда, позволява вземането на обикновени кожни фибробласти и връщането им до ембрионален статус. Оттам нататък би трябвало да е просто въпрос на правилна биохимична рецепта. За кората на главния мозък това сработи — тя дори образува триизмерни органоиди. Спиналните неврони също бяха намерени като технология още в началото на века. Невроните от задната част на мозъчния ствол обаче — същите тези, които контролират гълтането и първи предават фронта при булбарната форма на АЛС — упорито отказваха да пораснат в паничките на Петри. Всеки опит завършваше с деформирани или функционално безполезни клетки.

Причината за този систематичен провал се оказа не в биореакторите или качеството на хранителните среди, а в фундаментална грешка в класическата ембриология. Учебникарският модел, базиран върху концепции отпреди цял век, гласи следното: през третата седмица от развитието на човешкия ембрион гръбната повърхност образува неврална пластина, която се свива в единна тръба. До края на четвъртата седмица нейната предна част набъбва в три мехурчета, от които се оформят предният, средният и задният мозък, а остатъкът става гръбначен мозък. Един източник, една тръба, чиято съдба се диктува просто от градиента на сигналните молекули по нейната дължина.

Тази идея датира от известните опити на Ханс Шпеман и Хилде Манголд през 20-те години на миналия век с ембриони на тритони. Чрез трансплантиране на клетъчен организатор от един ембрион върху коремната кухина на друг, те получават слят близнак с втора неврална тръба. Откритието носи Нобелова награда на Шпеман през 1935 година — Манголд за съжаление загива при битов инцидент с газова печка година след публикуването на статията им през 1924 г. По-късно, през 50-те години, холандският изследовател Питер Нювкоп допълва хипотезата със своя двуетапен модел: цялата неврална тъкан първоначално възниква като предна, а впоследствие сигнали от задната част на ембриона я „препрограмират“ в заден и гръбначен мозък. Всички лабораторни протоколи през последните 20 години следваха именно тази рецепта. Вземат се стволови клетки, превръщат се в нервни прекурсори от преден тип и след това насила се тласкат назад по оста на тялото чрез додаване на ретиноева киселина — производно на витамин А.

Новите данни от Станфордския университет показват, че този процес е бил напълно погрешен в самата си замисъл. Изследвайки миши ембриони в момента на гаструлация — когато клетъчните слоеве за първи път определят бъдещата си анатомична принадлежност — екипът открива, че прекурсорите на нервната система никога не са били хомогенна маса. От самото начало съществуват две напълно изолирани една от друга популации. Едната група експресира гена Otx2, който управлява формирането на предния и средния мозък. Другата поддържа гена Gbx2, жизненоважен за задния мозък и гръбначния мозък.

С напредването на ембриогенезата тези две клетъчни групи не просто не се смесват, а изграждат твърда граница помежду си в областта на средния мозък. Традиционната анатомия отдавна познава тази зона под името провлак (isthmus) — регулаторен център, очертан от взаимното подтискане между Otx2 и Gbx2. Досега се смяташе, че това е просто граница, начертана върху идентична тъкан. Новите изследвания върху хроматиновата архитектура — начинът, по който ДНК е сгъната и опакована в клетъчното ядро — показват съвсем различно положение. Начинът на опаковане определя кои гени са достъпни за разчитане и кои са физически блокирани. При двете популации хроматинът е опакован по коренно различен начин още преди формирането на самата неврална тръба.

Оказва се, че опитите клетка от предния мозък да бъде насилствено преобразувана в неврон от мозъчния ствол чрез ретиноева киселина са били физически неефективни именно поради тази хроматинова стена. Инженерството просто е опитвало да изстиска структура от материал, който няма генетичната матрица за това. Когато станфордският екип променя схемата и започва отглеждането директно от съответната задна клетъчна популация, те за първи път получават напълно функционални двигателни неврони от мозъчния ствол на човек. По своя протеинов профил тези клетки са идентични с онези, които в човешкото тяло умират при булбарна склероза.